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警告・禁忌を含む使用上の注意の改訂には十分ご注意ください。

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警告・禁忌


【警告】

1. 本剤の投与により進行性多巣性白質脳症(PML)、ヘルペス脳炎又は髄膜炎等があらわれ、死亡又は重度の障害に至った例が報告されている。これらの情報を患者に十分に説明し同意を得た上で、本剤による治療が適切と判断される場合にのみ投与すること。また、本剤による治療においては、これらの副作用により致命的な経過をたどることがあるので、PML等の重篤な副作用に十分対応できる医療施設において、本剤の安全性及び有効性についての十分な知識と多発性硬化症の治療経験をもつ医師のもとで投与すること[「禁忌」「慎重投与」「重要な基本的注意」「重大な副作用」の項参照]。
2. PML発症のリスク因子として、抗JCウイルス(JCV)抗体陽性であること、免疫抑制剤による治療歴を有することが報告されている。本剤の投与開始に際しては、これらのリスク因子の有無を確認し、治療上の有益性が危険性を上回るか慎重に判断すること。また、抗JCV抗体が陽性の患者においては、本剤の長期間の投与もPML発症のリスク因子となることが報告されているため、投与中は定期的に治療上の有益性と危険性を評価し、投与継続の適切性について慎重に判断すること[「禁忌」「慎重投与」「重要な基本的注意」「重大な副作用」の項参照]。
3. 本剤の投与に際しては、PMLを示唆する徴候・症状(片麻痺、四肢麻痺、認知機能障害、失語症、視覚障害等)の発現に十分注意し、そのような徴候・症状があらわれた場合は直ちに投与を中断し、PMLの発症の有無を確認すること。なお、PMLの発症が確認できなかったが疑いが残る場合には、本剤の投与を再開せず、再検査を実施すること[「禁忌」「慎重投与」「重要な基本的注意」「重大な副作用」の項参照]。


【禁忌】(次の患者には投与しないこと)

1. 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
2. 進行性多巣性白質脳症(PML)の患者又はその既往歴のある患者〔PMLが増悪又は再発するおそれがある〕
[「警告」「重要な基本的注意」「重大な副作用」の項参照]
3. 免疫不全患者又は免疫抑制剤の使用等により高度の免疫抑制状態にある患者〔PMLを含む感染症が誘発されるおそれがある〕[「警告」「重要な基本的注意」「重大な副作用」の項参照]
4. 重篤な感染症を合併している患者〔感染症が増悪し致命的となるおそれがある〕[「警告」「重大な副作用」の項参照]


組成・性状

組成


性状



有効成分に関する理化学的知見

一般名:   ナタリズマブ(遺伝子組換え)[ 命名法:JAN]
Natalizumab(Genetical Recombination)[ 命名法:JAN]
化学名: [英名] Natalizumab is a recombinant humanized monoclonal antibody composed of
complementarity-determining regions derived from mouse anti-human α4
integrin monoclonal antibody and framework regions and constant regions
derived from human IgG4. Natalizumab is produced in mouse myeloma(NS0)
cells. Natalizumab is glycoprotein(molecular weight : ca. 149,000)composed
of 2 H-chains(γ4-chains)consisting of 450 amino acid residues each and 2
L-chains(κ-chains)consisting of 213 amino acid residues each.
  [日本名] 遺伝子組換えヒト化抗α4インテグリンモノクローナル抗体
マウス抗ヒトα4インテグリン抗体の相補性決定部、並びにヒトIgG4のフレームワーク部及び定常部からなる。ナタリズマブは、マウス骨髄腫(NS0)細胞から産生される。ナタリズマブは450個のアミノ酸残基からなるH鎖(γ4鎖)2本及び213個のアミノ酸残基からなるL鎖(κ鎖)2本で構成される糖タンパク質(分子量:約149,000)である。
分子式:   C6486 H9992 N1720 O2036 S48 (タンパク質部分、4本鎖)
分子量:   146,178.16
構造式:   figure

注)H鎖分子内のジスルフィド結合位置は明確にされていない


効能・効果

多発性硬化症の再発予防及び身体的障害の進行抑制

< 効能・効果に関連する使用上の注意>

1. 本剤は、他の多発性硬化症治療薬で十分な効果が得られない又は忍容性に問題があると考えられる場合、もしくは疾患活動性が高い場合にのみ使用すること。
2. 進行型多発性硬化症に対する本剤の有効性及び安全性は確立されていない。



用法・用量

通常、成人にはナタリズマブ(遺伝子組換え)として1回300mgを4週に1回1時間かけて点滴静注する。

< 用法・用量に関連する使用上の注意>

本剤による治療は単剤で行い、他の多発性硬化症治療薬又は免疫抑制剤とは併用しないこと(急性増悪の治療を目的とした短期のステロイド剤の使用を除く) 〔本剤の投与中及び投与中止後12週間は免疫系への相加的な抑制作用により、PML を含む感染症が誘発されるおそれがある。なお、 本剤に他の多発性硬化症治療薬又は免疫抑制剤を上乗せしたときの効果の増強は検討されていない〕。



使用上の注意

1. 慎重投与(次の患者には慎重に投与すること)

(1) 抗JCウイルス(JCV)抗体陽性の患者〔PMLの発症リスクが高いことが確認されている〕[「警告」「重要な基本的注意」 「重大な副作用」の項参照]
(2) 感染症を合併している患者又は感染症が疑われる患者〔感染症が増悪するおそれがある〕[「警告」「重大な副作用」の項参照]
(3) 易感染性の状態にある患者〔感染症が誘発されるおそれがある〕[「警告」「重大な副作用」の項参照]
(4) 抗ナタリズマブ抗体陽性が持続的に認められる患者〔本剤の有効性が減弱し、過敏症の発症リスクが高くなることが報告されている〕[「重要な基本的注意」の項参照]
(5) 本剤の短期間投与後に長期間投与を中断している患者〔本剤の再投与時に過敏症の発症リスクが高くなることが報告されている〕[「重要な基本的注意」の項参照]
(6) 高齢者[「高齢者への投与」の項参照]

2. 重要な基本的注意

(1) 本剤の投与により、進行性多巣性白質脳症(PML)があらわれ、死亡又は重度の障害に至った例が報告されているため、 本剤の投与開始前、投与中及び投与中止後は以下の点に注意すること[「警告」「禁忌」「慎重投与」「重大な副作用」の項参照]。
1) 本剤によるPML発症のリスク因子として、抗JCウイルス(JCV)抗体陽性、免疫抑制剤による治療歴あり、長期間の投与が認められている。 これらのすべての因子を有する患者、または免疫抑制剤による治療歴はないが、抗JCV抗体価が高く、かつ本剤の治療歴が長い患者において PMLの発症リスクがより高いことが報告されている。リスクとベネフィットの考慮に際しては、最新の各リスク因子保有患者別のPML発症状況 (適正使用ガイド9) 等)を確認すること。
2) 抗JCV抗体陽性であることが明らかな場合を除き、投与開始前に抗JCV抗体の検査を行い、検査結果を入手してから投与を開始すること。 また、抗JCV 抗体陰性患者では、新規感染又は偽陰性の可能性等を考慮し、6ヵ月ごとに再検査を行うこと。
3) PMLの診断に有用であるため、投与開始前及び投与中は定期的に最新のMRI画像を入手すること。 PMLリスクが高い患者では、MRIの頻度を増やすことを検討すること。
4) 投与後はPMLを示唆する徴候・症状(片麻痺、四肢麻痺、認知機能障害、失語症、視覚障害等)の発現に十分に注意し、 そのような徴候・症状があらわれた場合は直ちに投与を中断すること。また、本剤投与中止時にPMLを示唆する所見が認められなかった患者において、 投与中止後にPMLが発症したという報告があるため、本剤投与中止後少なくとも6ヵ月は、PMLを示唆する徴候・症状の発現に十分に注意すること。
5) PMLを発症した本剤投与例の大半で、本剤投与中止後又は血漿交換等による本剤除去後数日から数週間以内に免疫再構築炎症反応症候群(IRIS)の 発症が認められている。IRIS は神経症状の増悪として急速に発症することがあり、重篤な神経症状を来し、死亡に至る可能性がある。 本剤投与中止後又は血漿交換等による本剤除去後はIRISの発症に十分に注意し、異常が認められた場合には、適切な処置を行うこと。
(2) 重篤な全身性過敏症(アナフィラキシー等)を含む過敏症があらわれることがあるので、適切な薬剤治療や緊急処置を直ちに実施できるようにしておくこと。 また、投与開始後は患者の状態を十分に観察し、過敏症の徴候・症状(低血圧、高血圧、胸痛、胸部不快感、呼吸困難、発疹、蕁麻疹等) があらわれた場合は直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。臨床試験においてそれらの反応の多くは投与開始から2時間以内に発現している [「禁忌」「重大な副作用」の項参照]。
(3) 本剤に対する抗ナタリズマブ抗体陽性が持続的に認められる場合(6週間以上の測定間隔で2回検出)は、本剤の有効性が減弱し、 過敏症の発症リスクが高くなることが報告されている。抗ナタリズマブ抗体の産生が疑われる場合は、持続的陽性の有無を確認し、 持続的陽性が認められた場合は、本剤の投与を継続することのリスク及びベネフィットを慎重に考慮すること。また、本剤を短期間投与後に 長期間休薬した患者では、再投与時に過敏症の発症リスク及び抗体産生リスクが高くなることが報告されている。再投与時はそれらのリスクを考慮し、 慎重に投与すること[「慎重投与」の項参照]。
(4) 本剤の投与により、急性網膜壊死があらわれ、両側性にあらわれたとの報告がある。急速に失明に至る事もあるため、本剤投与期間中は観察を十分に行うこと。 患者に対し、視力低下、霧視、結膜充血、眼痛等の症状がみられた場合には速やかに眼科専門医の診察を受けるよう、指導すること。
(5) 本剤は、マスターセルバンク作製前のクローニング時及びセルバンクの保存時において、ウシ胎児血清を、マスターセルバンク及びワーキングセルバンクの調製時に ウシ血液由来成分(血清アルブミン)を用いて製造されたものである。これらは、伝達性海綿状脳症(TSE)回避のための欧州の公的機関である欧州薬局方委員会(EDQM) の評価基準に適合している。なお、本剤の製造工程に使用されたウシ由来成分は、最終製品の成分としては含まれていない。また、本剤の投与によりTSE が ヒトに伝播したとの報告はない。しかしながら、TSE 伝播の理論的リスクを完全には否定できないことから、疾病の治療上の必要性を十分に検討の上、本剤を投与すること。 投与に際しては、その旨の患者への説明を考慮すること。
(6) 本剤は、マスターセルバンク及びワーキングセルバンクの作製時に、培地成分の一部としてヒト血液由来成分であるヒトトランスフェリンを使用しているが、 本剤の製造工程で使用されておらず、最終製品の成分としては含まれていない。これらヒト血液由来成分に対して原血漿を対象とした核酸増幅検査は実施していないが、 血清学的検査によりウイルスの抗原又はウイルスに対する抗体が陰性であることを確認している。更に、これらヒト血液由来成分及びナタリズマブ( 遺伝子組換え)の 製造において、複数の工程によりウイルスの除去・不活化をしており、最終製品へのB型肝炎ウイルス(HBV)、C型肝炎ウイルス(HCV)及びヒト免疫不全ウイルス (HIV-1及びHIV-2)混入の可能性は極めて低い。また、ヒトトランスフェリンの製造に米国で採血したヒト血液を用いているが、本剤の投与により伝達性海綿状脳症(TSE)が ヒトに伝播したとの報告はなく、TSEに関する理論的なリスク評価値は、一定の安全性を確保する目安に達しており、本剤によるTSE伝播のリスクは極めて低い。 本剤の投与に際しては、その旨の患者又はその保護者への説明を考慮すること。

3. 相互作用

併用注意(併用に注意すること)


4.副作用

国内で実施された第Ⅱ相試験及び長期継続投与試験において、本剤を投与された90例中31例(34.4%)に副作用が認められた。主な副作用は、 疲労3例(3.3%)、発熱3例(3.3%)、鼻咽頭炎2例(2.2%)、不規則月経2例(2.2%)、湿疹2例(2.2%)、帯状疱疹2例(2.2%)、血中アルカリホスファターゼ増加2例(2.2%)、 アナフィラキシー反応2例(2.2%)、好酸球増加症2例(2.2%)、マイコプラズマ感染2例(2.2%)であった。

海外で実施された第Ⅲ相試験及び長期継続投与試験において、本剤を投与された886例中343例(38.7%)に副作用が認められた。主な副作用は、頭痛79例(8.9%)、 疲労34例(3.8%)、悪心32例(3.6%)、浮動性めまい23例(2.6%)、鼻咽頭炎20例(2.3%)、過敏症16例(1.8%)、蕁麻疹16例(1.8%)、発疹15例(1.7%)、 多発性硬化症再発14例(1.6%)、上気道感染14例(1.6%)であった。

「重大な副作用」及び「その他の副作用」の発現頻度は、特に記載のない限り、上記の主要な国内外臨床試験の結果を合算した。

(1) 重大な副作用
1) 進行性多巣性白質脳症(PML)(0.4%注1 )、小脳顆粒細胞障害(granule cell neuronopathy : GCN)(頻度不明注3 :PML があらわれることがあるので、本剤の投与期間中及び投与終了後は患者の状態を十分に観察すること。片麻痺、四肢麻痺、認知機能障害、失語症、視覚障害、 小脳症状(運動失調、眼振等)等の症状があらわれた場合は、直ちに投与を中断し、MRIによる画像診断、脳脊髄液検査等によりPML発症の有無を確認するとともに 血漿交換等の適切な処置を行うこと。また、本剤投与患者でJCVによるGCNが報告されている。小脳症状があらわれた場合はGCNの可能性があることに留意すること。 また、本剤投与中止後又は血漿交換による本剤除去後は免疫再構築炎症反応症候群の発症に十分注意すること[「警告」「禁忌」「慎重投与」「重要な基本的注意」 の項参照]。
注1:頻度は承認時までに実施されたすべての海外臨床試験の結果に基づく。
2) 感染症(11.9%):日和見感染症、ヘルペス感染を含む感染症があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には適切な処置を行うこと。 なお、重篤な感染症が認められた場合には本剤を休薬又は中止し、適切な処置を行うこと。海外市販後には、ヘルペス脳炎又は髄膜炎等があらわれ、 死亡又は重度の障害に至った例が報告されている[「警告」「禁忌」「慎重投与」「重要な基本的注意」の項参照]。
3) 過敏症(3.6%):アナフィラキシー等の重篤な事象を含め、低血圧、高血圧、胸痛、胸部不快感、呼吸困難、発疹、蕁麻疹等の過敏症の症状があらわれることがあるので、 観察を十分に行い、異常が認められた場合は直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと[「禁忌」「慎重投与」「重要な基本的注意」「その他の副作用」の項参照]。
4) 肝障害(0.2%):肝硬変、肝不全、脂肪肝、黄疸等の重篤な肝障害がまれにあらわれることがあるので、必要に応じて肝機能検査を行うなど観察を十分に行い、 異常が認められた場合には投与を中止するなどの適切な処置を行うこと。
5) 急性網膜壊死(acute retinal necrosis:ARN)(頻度不明注3:急性網膜壊死があらわれることがあるので、視力低下、霧視、結膜充血、 眼痛等の症状があらわれた場合には、直ちに投与を中断し、眼科的検査等によりARN発症の有無を確認するとともに、適切な処置を行うこと[「重要な基本的注意」の項参照]。

(2)

その他の副作用

次のような副作用が認められた場合には、投与を中止するなどの適切な処置を行うこと。

注2:主要な国内外臨床試験以外の海外臨床試験で発現した副作用を記載

注3:海外自発報告に基づくため頻度不明

5. 高齢者への投与

一般に高齢者では生理機能が低下しているので、患者の状態を十分に観察しながら慎重に投与すること。

6. 妊婦、産婦、授乳婦等への投与

(1) 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。[妊娠中の投与に関する安全性は確立していない。動物実験において、臨床用量の18倍(累積曝露量換算)で受胎能の低下及び新生児の生存率の低下(モルモット)が報告されており、臨床用量の5倍(投与量換算)で流産率の増加(サル)が報告されている。また、臨床用量の18倍(累積曝露量換算)を投与された母動物から生まれた胎児(サル)において、軽度の貧血、血小板数の減少、脾臓重量の増加、並びに脾臓の髄外造血の増加、胸腺の萎縮及び肝臓の髄外造血の減少と関連した肝臓及び胸腺重量の減少が報告されている。]
(2) 授乳中の女性には、授乳を中止させること[ヒト母乳中へ移行することが報告されている。本剤の乳汁からの消失時間に関するデータは得られていないが、 血漿中での消失半減期を考慮し、本剤投与中及び最終投与後12週間は授乳を中止するように指導すること。(「薬物動態」の項参照)]

7. 小児等への投与

低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全性は確立していない。[使用経験がない。]

8. 適用上の注意

(1) 調製時
1) 本剤は無色澄明~微白色の濃縮液である。使用前にバイアル中に異物の混入、又は薬液の変色がみられた場合は使用しないこと。
2) 本剤は用時生理食塩液100mL に希釈調製し使用すること。希釈液として、生理食塩液以外は使用しないこと。
3) 本剤を希釈調製する時は無菌的に操作すること。
4) 希釈時及び希釈後に激しく振とうしないこと。
5) 他剤と混合しないこと。
6) 希釈後は直ちに投与するか、又は2~8℃の冷蔵庫で保存した場合は8時間以内に使用すること。冷蔵庫から取り出したら投与前に室温に戻すこと。凍結しないこと。
(2) 投与時
1) 希釈液中に異物の混入、又は薬液の変色がみられた場合は使用しないこと。
2) 希釈液を約2mL/分の速度で、約1時間かけて点滴静注すること。
3) 急速静注又は静脈内大量投与をしないこと。
4) 投与終了後、生理食塩液で点滴ラインのフラッシングを行うこと。